Das Knochengewebe ist ein spezialisiertes Bindegewebe, das aus einem organischen, nichtmineralisierten Anteil und einem organischen, nichtmineralisierten Anteil und einem anorganischen Anteil besteht. Die organische Knochensubstanz (Knochenmatrix) wird als Osteoid bezeichnet und enthält neben Glykoproteinen im wesentlichen das Protein Kollagen. Im Knochengewebe findet sich unter normalen Umständen ausschließlich Kollagen Typ I, das in allen mechanisch stark belasteten Geweben gefunden wird (z.B. Sehne, Haut, Gefäße).

Der mineralisierte Knochenanteil besteht aus Calciumphosphat, das in Form hexagonaler Kristalle als Calciumhydroxylapatit [Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂] an den Kollagenfasern angelagert wird und der elastischen Knochengrundsubstanz die erforderliche Härte und Stabilität verleiht.

Im Bereich der Epiphysen, Gelenke und Zwischenwirbelscheiben findet sich neben Knochen auch Knorpelgewebe, das einen wesentlich höheren Proteoglykananteil und ungeordnete, knorpelspezifische Kollagenfibrillen (Typ II) enthält.

Der Knochenaufbau (Ossifikation) erfolgt durch spezielle Bindegewebszellen -Osteoblasten-, die sich aus undifferenzierten mesenschymalen Zellen oder aus Fibroblasten entwickeln können. Man unterscheidet die enchondrale Ossifikation von der desmalen Ossifikation:

Die enchondrale Knochenbildung findet sich hauptsächlich an den Epiphysen der langen Röhrenknochen, an den Rippen, den Wirbelkörpern und an Teilen der Schädelbasis: Der ruhende hyaline Blasenknorpel proliferiert und geht über in die hypertrophierte Säulenknorpelzone. In der epiphysennahen Knorpelmatrix findet eine zellulär gesteuerte Mineralisation der Kollagenfasern (Typ II) in sog. Matrixvesikeln (Zellmembranabschnürungen) statt. Diese präparatorische Verkalkungszone stellt offensichtlich den Auslöser für den Abbau des Knorpelgewebes und die Neubildung von Knochenkollagen (Typ I) dar. Die Knorpelzellen gehen zugrunde, mesenchymale Zellen monozytärer Herkunft (Chondroklasten) resorbieren das Knorpelgewebe und Osteoblasten bilden nun entlang den Resten der präparatorisch verkalkten Knorpelmatrix die organische Knochenmatrix, das Osteoid. Diese wird mineralisiert und stellt mit den restlichen Einschlüssen von Knorpelmatrix die primäre Spongiosa dar. Durch Abbau der primären Spongiosa und Umbau in lamellär geschichtete knorpelfreie Knochenbälkchen entsteht die sekundäre Spongiosa. Die von Knochensubstanz ummauerten Osteozyten, die aus Osteoblasten hervorgegangen sind, stehen mit feinen Zellfortsätzen untereinander in Verbindung und besitzen trotz ihrer scheinbaren Ruhephase eine große Stoffwechselaktivität.

Durch die enchondrale Ossifikation erfolgt das Längenwachstum der Röhrenknochen.

Bei der desmalen Ossifikation wird durch spezialisierte Fibroblasten aus ungeordneten Kollagenfibrillen und Zwischensubstanz Osteoid gebildet, das nach Einlagerung von Kalksalzen den Faser- oder Geflechtsknochen darstellt. Dieser wird ebenfalls sekundär in reifen, lamellären Knochen umgebaut. Die desmale Knochenbildung findet ich vor allem im Bereich des Periosts (periostale Ossifikation) und der Schädelkalotte, aber auch bei allen sekundären Knochenumbauvorgängen, wie z.B. der Frakturheilung (s.S. 834).

Der Bereich der Knochenrandzonen und -oberflächen wird als Kortikalis bezeichnet. Besonders an den langen Röhrenknochen ist der lamelläre Knochen hier sehr dicht und bildet die Kompakta. Sie besteht aus einer äußeren und inneren Generallamelle und einer Mittelschicht von Osteonen, gegensätzlich verlaufenden Ringlamellensystemen, die den Röhrenknochen eine besondere Stabilität verleihen und in denen die Havers - Kanäle mit Blutgefäßen und kleinen Nerven verlaufen. Der innere Anteil der Knochen (mit Ausnahme der Diaphysen) besteht aus schwamm- oder wabenartig angeordneten Knochenlamellen, der Spongiosa, die das blutbildende Mark oder Fettmark beherbergt.

Bei gesteigerter enchondraler oder desmaler Knochenbildung, insbesondere bei den Mineralisationsvorgängen ist die alkalische Phosphatase lokal im Knochen und im Serum erhöht.

Der Knochenabbau (Osteolyse) erfolgt im wesentlichen durch bewegliche (nicht ortsständige) mesenchymale Zellen monozytärer Abkunft, die durch Zellfusion entstandenen mehrkernigen Osteoklasten, die mittels lysosomaler Enzyme (saure Phosphatasen, Kollagenasen) die mineralisierte und organische Knochensubstanz resorbieren können. Dabei entstehen an der Oberfläche der Knochentrabekel sog. Resorptionslakunen, die ebenso wie die mehrkernigen Osteoklasten selbst, immer einen Hinweis auf einen gesteigerten Knochenabbau geben. In geringerem Maße kann die Osteolyse auch durch Osteozyten erfolgen ("glatte Osteolyse").

Die Tätigkeit der mehrkernigen Osteoklasten wird durch das Pararthormon der Epithelkörperchen gesteuert. Bei gesteigerter Knochenresorption ist die saure Phosphatase und das Serumcalcium ebenso wie die Glycin- und Hydroxyprolinausscheidung (spezifische Aminosäuren des Kollagen) im Urin erhöht.

Die durch Osteoklasten entstandenen Resorptionslakunen können durch neugebildeten Knochen aufgefüllt werden, dabei entstehen die sog. Zement- oder Kittlinien der Knochenbälkchen, die einen morphologischen Hinweis auf einen stattgehabten Knochenumbau darstellen.

Dieser Knochenumbau erfolgt nicht nur während der Wachstums- und Entwicklungsphase, sondern während des gesamten Lebens. Dadurch wird das Knochengewebe Belastungsänderungen angepasst und ständig erneuert. Dabei kommt es vor allem zu einem Umbau der Spongiosa, aber auch zu Veränderungen der Dicke der Kompakta.

Im jugendlichen Alter überwiegt der Knochenanbau, im Erwachsenenalter ist die Umbaubilanz ausgeglichen, während ab dem 50. Lebensjahr (bei Frauen früher als bei Männern) eine negative Umbaubilanz bzw. ein Bilanzdefizit des Knochenumbaus beobachtet wird (physiologische Osteoporose, s.S. 825).

Das Knochengewebe ist nicht nur ein Stützorgan und ein Schutzorgan für ZNS und Blutmark, sondern stellt ein äußerst aktives Stoffwechselorgan dar, das in erster Linie bei der Regulation des Calcium- und Phosphatstoffwechsels beteiligt ist. Die Aufrechterhaltung eines konstanten Serumcalciumspiegels (9 - 11 mg%) ist eine unabdingbare Voraussetzung für viele neurophysiologische und zelluläre Funktionen. Die Calciumhomöostase wird hormonell gesteuert, wobei das Parathormon und sein Antagonist, das Calcitonin, die größte Role spielen: Neben seiner Wirkung auf die Niere fördert das Parathormon die Osteolyse durch eine direkte Wirkung auf Osteozyten und Osteoklasten und erhöht damit den Serumcalciumspiegel. Calcitonin hemmt dagegen die Osteoklastenfunktion und den Übertritt von Calcium aus dem aus dem mineralisierten Knochen ins Serum (s. Kap. 9). Das Vitamin D fördert in seiner stoffwechselaktiven Form die Resorption von Kalk aus dem Darm und ist für die Mineralisierung der Knochengrundsubstanz unerläßlich, wird aber auch für die Entfaltung der Wirkung von Parathormon am Knochen (Osteolyse) benötigt. Die Sekretion von Calcitonin und Parathormon wird wiederum durch die Höhe des Calcium- und Phosphatspiegels gesteuert (s. Kap. 9).

Pathologische Knochenveränderungen können lokalisiert, monostotisch, polyostotisch oder generalisiert auftreten. Dabei kann es zu Fehlbildungen (Dysplasie - Dysostose), zu einer gesteigerten Knochenbildung mit Zunahme der Knochensubstanz (Hyperostose - Osteosklerose), oder zu einem gesteigerten Knochenabbau (Osteolyse) mit Verminderung der Gesamtknochenmasse kommen (Osteopenie). Eine Atrophie des Knochens mit Erweiterung der Spongiosaräume und Verschmälerung der Kompakta wird als Osteoporose (s.S. 825) bezeichnet. Eine ungenügende Mineralisation resultiert in einer mangelnden Härte der Knochensubstanz (Osteomalazie, s.S. 828). Unter Fibroosteoklasie versteht man eine gesteigerte Knochenresorption mit partiellem Ersatz durch faserreiches Bindegewebe.

Diagnostische Untersuchungsmethoden

Neben der röntgenologischen Abklärung von Knochenerkrankungen wird heute zunehmend von der Knochenbiopsie und histologischen Diagnostik Gebrauch gemacht: Bei Knochentumoren oder tumorähnlichen Veränderungen ist die histologische Abklärung und Sicherung der Diagnose unerläßlich. Dabei ist wichtig, daß ausreichend große, nicht artefiziell veränderte Gewebsstücke aus röntgenographisch definierten und charakteristischen Knochen- bzw. Tumoranteilen gewonnen werden und zudem ausreichende klinisch - anamnestische Angaben und das Röntgenbild zur histologischen Beurteilung vorliegen. Bei generalisierten Osteopathien hat sich ebenso wie bei hämatologischen Erkrankungen die Beckenkammbiopsie (nach Burkhardt) oder auch die Stanzbiopsie (nach Yamshidi) bewährt.

Die Aufarbeitung des Biopsiematerials ist aufgrund seiner Härte besonders problematisch: Das mineralisierte Knochengewebe kann mittels Äthylendiamintetraessigsäure (EDTA) schonend, aber langsam entkalkt und schneidfähig gemacht werden. Eine Entkalkung durch Säuren erfolgt zwar schneller, hat jedoch häufig eine starke Beeinträchtigung der Anfärbbarkeit bzw. Zerstörung der Zell- und Gewebsstrukturen zur Folge. Daher wird vor allem bei der Beurteilung von Mineralisationsstörungen in zunehmendem Maße die Kunststoffeinbettung in Acrylat am unentkalkten Knochengewebe durchgeführt. um Zellen und Gewebe zu schonen und gleichzeitig den Mineralsalzgehalt des Knochens auch bioptisch bestimmen zu können.

Nach internationaler Übereinkunft wird bei Entwicklungsstörungen zwischen Dysostosen und Dysplasien unterschieden. Sie sind meist genetisch bedingt und können bei generalisierten Stoffwechselerkrankungen auftreten, sie können aber auch intrauterin durch exogene Schäden erworben sein:

Dysostosen sind definiert als lokalisierte Fehlbildungen einzelner Skelettabschnitte und können mono- oder polyostotisch auftreten. Beispiele sind der lokalisierte Riesenwuchs einzelner Gliedmaßen. kraniofaziale Dysostosen oder die Phokomelie bei Thalidomid-Embryopathie (s. Kap. 5).

1. Osteochondrodysplasien

a. Achondrogenesis

Die Achondrogenesis ist eine bereits intrauterin und bei der Geburt manifeste Störung der enchondralen und desmalen Ossifikation mit fast vollständig fehlender Knochenbildung. Es besteht ein dvsproportionierter Zwergwuchs mit Mikromelie, verkürztem Rumpf und Tonnenthorax. Histologisch charakteristisch ist ein zellreiches Knorpelgewebe mit PAS positiven Einschlüssen in vakuolisierten Chondrozyten sowie ein Fehlen der präparatorischen Verkalkungszone und der Knochenbildung. Bei der Achondrogenesis Typ II wird ätiologisch ein Defekt des Kollagen Typ II (Knorpelkollagen) vermutet; beim Typ I der Achondrogenesis sind keine Defekte bekannt. Die Kinder sterben intrauterin oder kurz nach der Geburt. Die Erkrankung wird autosomal-rezessiv vererbt.

b. Chondrodystrophie (Achondroplasie)

Die Chondrodystrophie ist eine der häufigsten Osteochondrodysplasien. Der international verwendete Begriff der Achondroplasie ist irreführend, da ausreichend hyaliner Knorpel gebildet wird. Neben Spontanmutationen wird die Erkrankung auch autosomal-dominant vererbt. Die Erkrankung ist mit einem dysproportionierten Zwergwuchs verbunden und mit dem Leben vereinbar (chondrodystrophische Zwerge als Zirkusclowns). Sie tritt im übrigen auch bei Tieren auf (Dackel, Basset). Charakteristisch sind stark verkürzte und verdickte Extremitäten mit querverlaufenden Hautfalten, große Schädelknochen (desmale Ossifikation!) bei kleinem Gesichtsschädel (enchondrale Ossifikation!) mit eingesunkener Nasenwurzel (Sattelnase), aber eine normale Rumpflänge. Ursache der Skelettveränderung ist eine morphologisch nicht eindeutig faßbare Störung der enchondralen Ossifikation, die in einem verzögerten Längenwachstum der Röhrenknochen mit verdickten, aufgetriebenen Epiphysen resultiert. In Einzelfällen soll die Säulenknorpelzone verschmälert sein, die desmale und periostale Ossifikation ist nicht gestört, z.T. reaktiv gesteigert, wodurch es zu einer Verdickung der Kortikalis der Röhrenknochen mit einer becherartigen Umbildung der Epiphysenfugen kommen kann.

(Abbildung 2) Abb. 19.2a, b. Osteogenesis imperfecta congenita (Typ Vrolic). a Verkürzte, verdickte und verkrümmte Extremitäten. Inguinalhernien beidseits, blaue Skleren, proportionierter Stamm und Gesichtsschädel. b Röntgenbild der unteren Extremitäten: multiple Frakturen mit Ziehharmonika-artiger Verkürzung der Femora ("crumpled bones")

c. Thanatophore Dysplasie

Von der Chondrodystrophie (Achondroplasie) wird in letzter Zeit der thanatophore Zwergwuchs als eigenständige Osteochondrodysplasie unterschieden. Die Erkrankung ist, wie der Name besagt, nicht mit dem Leben vereinbar (thanatophor gr. = todbringend). Der äußere morphologische Aspekt entspricht dem dysproportionierten Wuchs der Chondrodystrophiker (Achondroplasie); ein wesentlicher Unterschied ist ein sehr schmaler, enger Thorax mit verkürzten Rippen, der die Ursache einer kurz nach der Geburt auftretenden respiratorischen Insuffizienz darstellt (Abb. 19.1 a:, b:). Mikroskopisch findet hier die enchondrale Ossifikationsstörung ihr Aquivalent in einer verschmälerten Proliferations- und Säulenknorpelzone der Epiphysenfugen. Die Atiologie ist jedoch unklar, über den Erbgang der Erkrankung gibt es keine gesicherten Erkenntnisse.

Die asphyxierende Thoraxdysplasie (Jeune) ist vermutlich eine ähnliche Erkrankung wie die thanatophore Dysplasie mit milderem Verlauf.

d. Osteogenesis imperfecta (OI)

Die OI ist eine generalisierte Bindegewebserkrankung, die auf Störungen im Kollagenstoffwechsel zurückzuführen ist und sich vor allem am Skelettsystem manifestiert. Je nach Vererbungsmodus, Klinik und Manifestationsalter werden heute mindestens 4 verschiedene Formen unterschieden, die bisher keine eindeutige Zuordnung zu biochemischen Defekten erkennen lassen. Neben einer bereits bei Geburt manifesten Form (Osteogenesis imperfecta congenita, Typ Vrolic), die meist autosomal-rezessiv vererbt ist, wird eine späte Form unterschieden, die Osteogenesis imperfecta tarda, (früher Typ Lobstein), die sich erst im späten Kindes- oder Jugendlichenalter einstellt und auch als Osteopsathyrosis bezeichnet wird. Das führende klinische Symptom ist eine erhöhte Knochenbrüchigkeit mit multiplen rezidivierenden Frakturen. Bei der kongenitalen Form treten bereits intrauterin zahlreiche Frakturen, insbesondere der langen Röhrenknochen und der Rippen auf, die eine Verkürzung der Extremitäten mit querverlaufenden Hautfalten und einen verschmälerten, instabilen, glockenförmigen Thorax zur Folge haben (Abb. 19.2 a:, b:). Dadurch entsteht eine respiratorische Insuffizienz, die bereits kurz nach der Geburt zum Tode führt. Da im Gegensatz zur Chondrodystrophie auch die desmale Ossifikation gestört ist, finden sich dünne Schädelknochen (sog. Papierschädel), die während des Geburtsvorgangs stark deformiert oder frakturiert werden, zu intrakraniellen Blutungen und dadurch ebenfalls zum Tod führen können. Aufgrund der generalisierten Bindegewebsschwäche finden sich häufig blaue Skleren, Inguinalhernien, eine Verschmälerung der Haut und der Gefäßwände mit Zerreißungen oder Aneurysmabildung sowie eine gestörte Zahnbildung (Dentinogenesis imperfecta).

Histologisch charakteristisch ist eine mangelhafte oder fehlende Bildung der primären und sekundären Spongiosa mit multiplen Mikrofrakturen (bei normalen Knorpelzonen) und eine hochgradige Verminderung der desmalen Knochenbildung trotz ausreichend vorhandener oder sogar vermehrt nachweisbarer Osteoblasten. Sekundär kann sich aufgrund der Mikrofrakturen eine reaktive Fibrose und (besonders bei der 0.1. tarda) eine überschießende Kallusbildung entwickeln (siehe Frakturheilung). Daraus resultieren im Jugendlichen- und Erwachsenenalter oft bizarre Deformierungen der Extremitäten mit Pseudarthrosen. Atiologisch kommen unterschiedliche Störungen des Kollagenstoffwechsels in Betracht, die eine ungenügende oder fehlerhafte Biosynthese oder eine gestörte zelluläre Sekretion, besonders des Kollagen Typ I (Knochenkollagen) zur Folge haben. Bei einigen Patienten sind Mutationen im Genom von Kollagen Typ 1 bekannt.

e. Campomele Dysplasie

Die campomele Dysplasie ist eine erst in jüngster Zeit erkannte eigenständige Skelettdysplasie, die mit einer eigentümlichen Verbiegung und Verkrümmung der Extremitäten einhergeht. Radiologisch und morphologisch charakteristisch sind eine Abknickung der langen Röhrenknochen mit senkrecht zur Längsachse verlaufenden Knochenbälkchen sowie Veränderungen des Säulenknorpels und unreife Chondrozyten. Die Erkrankung ist autosomal-rezessiv vererblich und immer mit anderen Mißbildungen kombiniert, die unter Umständen zum Tode führen (Herz- und ZNS-Mißbildungen, urogenitale Mißbildungen, Gonadendysgenesie).

f. Fibröse Dysplasie

Die fibröse Dysplasie (Jaffé-Lichtenstein) ist eine mono- oder polyostotische Skelettentwicklungsstörung, die aufgrund ihrer tumorartigen Erscheinungsform aus differentialdiagnostischen Erwägungen in Zusammenhang mit den Knochentumoren (s.S. 839) besprochen wird.
Gleiches gilt auch für die systemischen Enchondromatosen und Exostosen.

g. Osteopetrose (Albers-Schönberg-Erkrankung, Marmorknochenkrankheit)

Die Osteopetrose ist eine autosomal vererbte Knochenerkrankung, die mit einer überschießenden Knochenbildung verbunden ist. Ursächlich liegt eine Insuffizienz der Osteoklasten vor, die dazu führt, daß die primäre Spongiosa nicht zu sekundärer Spongiosa umgebaut werden kann. Die enchondrale und desmale Ossifikation ist nicht gestört. Bei gleichbleibender normaler Osteoblastenfunktion resultiert daraus eine Ausfüllung der spongiösen Markräume durch knorpelhaltige primäre Spongiosa, die zur Verdrängung des Blutmarks mit einer aplastischen Anämie und extramedullärer Blutbildung führt. Gleichzeitig kann der Knochen nicht umgebaut und dadurch den veränderten Belastungsbedingungen nicht angepaßt werden, so daß trotz einer erhöhten Knochendichte (Osteosklerose) eine gesteigerte Knochenbrüchigkeit besteht. Die Patienten sterben meist an den Folgen der aplastischen Anämie oder an interkurrenten Infekten. Durch Transplantation von Knochenmark oder Milzextraktion (und dadurch Einschleusung suffizienter Monozyten, die zu intakten Osteoklasten fusionieren können) sind in jüngster Zeit therapeutische Erfolge erzielt worden.

h. Osteopoikilie

Die Osteopoikilie (disseminierte. herdförmige Osteosklerose) ist ähnlich der Osteopetrose eine seltene, vererbbare, hyperostotische Osteopathie, die mit disseminierten, kompakten lamellären Knochenherden in der Spongiosa von unterschiedlicher Größe und Form einhergeht. Es handelt sich meist um röntgenologische Zufallsbefunde ohne wesentliche klinische Symptomatik.

i. Melorheostose

Bei der Melorheostose finden sich streifen- oder tropfenartige Verdickungen der Kortikalis durch lamelläres kompaktes Knochengewebe, die meist unilateral an Femur, Tibia oder Fibula lokalisiert sind. Schmerzen und Bewegungseinschränkungen können die Folge sein.

   

2. Dysostosen

Dysostosen stellen lokalisierte Fehlentwicklungen des knöchernen Skeletts dar, die meist aufgrund exogener Ursachen (Hypoxie, chemisch-toxische Faktoren, Amnionstränge) entstehen, z.T. aber auch genetisch bedingt sind, (z.B. bei Trisomien). Am häufigsten finden sie sich am Schädel- und Gesichtsknochen (kraniofaziale Dysostosen, Dyszephalie) und an den Extremitäten (Dysmelie, Poly- und Syndaktylie). seltener am Becken- und Schultergürtel besonders der Klavikula (Dysostosis cleidocranialis), gelegentlich auch an der Wirbelsäule (z.B. Blockwirbel, Rhachischisis, Spina bifida), an den Rippen und am Sternum (z.B. Halsrippen).

   

3. Mukopolysaccharidosen / Mukolipidosen (Dysostosis multiplex)

Bei den Mukopolysaccharidosen und Mukolipidosen (s. Kap. 6) kommt es infolge eines lysosomalen Enzymdefektes zur Speicherung saurer Mukopolysaccharide oder Mukolipide nicht nur in Organen und im Nervensystem, sondern auch in mesenchymalen Zellen, insbesondere im Knochen. Dadurch können Entwicklungsstörungen des Skeletts auftreten, die als Dysostosis multiplex bezeichnet werden. Am bekanntesten unter den Mukopolysaccharidosen sind die Pfaundler-Hurler-Erkrankung (MPS Typ 1), der M. Hunter (MPS II), der M. Sanfilippo (Typ III) und die sog. Osteochondrodystrophie Typ Morquio (MPS Typ IV). Bei diesen autosomal-rezessiv oder X-chromosomal vererbbaren Erkrankungen kommt es zu bizarren Verformungen des Gesichtsschädels mit einem fratzenhaften Aussehen (Gargoylismus). Die Schädelknochen, Wirbelkörper und die kurzen Röhrenknochen sind meist verkürzt, verdickt, plump und sklerosiert, in Osteo- und Chondrozyten sind Speichervakuolen nachweisbar. Auch von den Mukolipidosen gibt es unterschiedliche Typen, beim Typ II ("i-cell-disease") finden sich Zelleinschlüsse ("inclusions"). Die Skelettveränderungen können zu Minderwuchs, Skoliose und Klumpfußbildung führen.

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mailto: Thomas Fixemer 11.08.2000